Terapia de Quelacion en la Talasemia

La meta principal de este tratamiento es conseguir niveles seguros de hierro corporal, pero este es un proceso lento porque solo una pequeña proporción del hierro corporal está disponible para la quelación en cualquier momento. Esto significa que cuando un quelante de hierro se da clínicamente, sólo una pequeña proporción de la droga atrapa hierro antes de ser excretada o metabolizada.

En un caso "X", donde se ha administrado hierro, esto va a dificultar el tratamiento puesto que ha sido sobrecargado, esto significa que el tratamiento puede tomar meses o años hasta reducir el hierro a los valores normales.

Aumentar las dosis del quelante para acelerar la remoción de hierro, trae consigo sus consecuencias puesto que existe la posibilidad de aumentar la toxicidad de los quelantes de hierro, quelando el hierro que es necesario para el metabolismo de los tejidos.

Por lo tanto, mientras se va efectuando el lento proceso de disminuir el hierro de los tejidos a niveles seguros, una segunda meta es hacer que el hierro sea tan seguro como sea posible atrapando los “pools” de hierro tóxico responsables de producir daños en los tejidos.

El agente quelante de hierro más ampliamente accesible y probado es la deferoxamina; este agente es un sideróforo (un portador de hierro que ocurre naturalmente) que es producido y purificado a partir del microbio Streptomyces pilosus.

Agentes Quelantes

Un agente quelante es un antagonista de metales pesados, es una sustancia que forma complejos con iones de metales pesados. Estos forman complejos llamados quelatos. Una de las aplicaciones de los agentes quelantes es evitar la toxicidad de los metales pesados para los seres vivos.
Los metales pesados no pueden ser metabolizados por el cuerpo humano y persisten en el organismo, donde se ejercen sus efectos tóxicos cuando se unen con uno o más ligandos importantes en las funciones fisiológicas y biológicas del cuerpo humano. Los agentes quelantes se diseñan para competir con los metales por los grupos reactivos fisiológicos, evitando así sus efectos tóxicos y permitiendo su excreción.

El interés biológico de los quelantes se originó a partir de la necesidad de controlar la presencia de metales pesados en los alimentos.

Sobredosis de Hierro y sus causas

El hierro es un mineral que se encuentra en muchos suplementos minerales y vitamínicos. Una sobredosis de hierro ocurre cuando alguien toma accidentalmente o intencionalmente más de la cantidad recomendada o normal de este medicamento o necesita de muchas transfusiones sanguíneos como en el caso del tratamiento de la talasemia que incluye cantidades masivas de transfusiones sanguíneas para contrarrestar los síntomas de la enfermedad, sin embargo esto provoca la sobrecarga de hierro en la sangre.
Por lo tanto las personas que reciben un número significativo de transfusiones de sangre necesitan la llamada terapia de quelación para la eliminación excesiva del hierro en el cuerpo. El exceso de hierro en el cuerpo provoca fallas cardíacas, hepáticas y endocrinas disminuyendo la expectativa de vida en los pacientes con talasemia, entre 20 y 30 años.

Proteinas de Transporte

El hierro es requerido mayormente en la médula ósea, donde se forman los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos tienen un período de vida de 120 días, antes de ser destruidos generalmente en el bazo. El hierro residual de esta destrucción es trasportado desde el bazo hacia la médula ósea para su reciclaje. El hierro no puede ser trasportado en el torrente sanguíneo como hierro libre, porque sería susceptible a la quelación, o podrían formar un precipitado como óxido de hierro III. Por lo tanto, es requerido una proteína específica para su transporte, la transferrina.

Transferrina
La transferrina es una proteína transportadora de hierro que fija fuertemente el hierro y protege los tejidos de la toxicidad del mismo. La molécula tiene dos sitios de unión para el hierro férrico (Fe3+). La transferrina monoférrica transporta un átomo de hierro, la diférrica transporta dos.


Receptores de transferrina
La absorción celular del hierro unido a la transferrina es controlada mediante la regulación de la expresión de los receptores de transferrina de la superficie celular a través de los elementos de respuesta al hierro que regulan la trascripción de los receptores de transferrina. Casi todas las células tienen receptores de transferrina, pero se encuentran en mayor número en los hepatocitos, eritrocitos inmaduros, y en las células de división rápida malignas y no malignas.

Transporte y almacenamiento de Hierro

En los humanos, el hierro es almacenado principalmente en la médula ósea, bazo e hígado. Aproximadamente el 10% del hierro en el cuerpo está almacenado, dos proteínas son las encargadas de este proceso, la ferritina y la hemosiderina.

Ferritina

Tiene la forma de una esfera con una cavidad interna, que constituye la parte proteica denominada apoferritina, y que forma la cubierta que protege al hierro que se encuentra en su interior. En otras palabras, la molécula sin el hierro se denomina apoferritina, con un peso molecular de 430000 a 480000 daltons; y la molécula con el hierro se denomina ferritina, y tiene un peso molecular de 900000 daltons. Su vida media es de aproximadamente 50 a 75 horas. Se encuentra presente en grandes concentraciones en el hígado, el bazo, la médula ósea y el músculo esquelético. Pero también ha sido identificada en muchos otros tejidos en casi todas las células corporales, incluyendo los leucocitos, el plasma e incluso tejidos neoplásicos (como marcador tumoral).
Cada molécula de ferritina almacena cerca del 20% de la masa total de la molécula, este es un porcentaje elevado considerando que menos del 0.2% de la masa total de proteínas como transferrina y mioglobina es hierro. La ferritina es una proteína, con una pared formada mayormente por cadenas peptídicas alfa hélices. Su estructura es simétrica, dodecaédrica, siendo un gran ejemplo de la estructura simétrica de una molécula en estereoquímica. La pared contiene canales que atraviesan desde el interior hacia el exterior de la molécula. Estos canales son ricos en aminoácidos con cadenas laterales carboxilo, que son capaces de la quelación del hierro.

Hemosiderina

Se trata de acúmulos de partículas de ferritina que desarrollan estructuras paracristalinas y masas intracelulares que van a dar lugar a gránulos orgánicos impregnados con óxido férrico y proteínas degradadas. No son homogéneas y son insolubles. Son visibles al microscopio de luz corriente como gránulos intracelulares amarillo dorados con tinción de hematoxilina y eosina, e intensamente azulados con tinción de ferrocianido de potasio o azul de Prusia.

Funciones de la Hemoglobina

• La hemoglobina presenta una función de transporte, transporte del oxígeno y del anhídrido carbónico.
• La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno para formar oxihemoglobina. Una molécula de Hb reacciona con cuatro de oxígeno:
  
• La reacción es altamente dependiente de la presión parcial de oxígeno (PO2) en el medio. Un aumento de la presión estimula la formación de oxihemoglobina mientras una disminución contribuye a la disociación de Hb y oxígeno.
  
• A la presión parcial de 100 mm de Hg o Torrs de oxígeno existente en aire alveolar, la hemoglobina se satura casi completamente con oxígeno, es decir cerca del 100% de la hemoglobina se transforma en oxihemoglobina.
  
• La hemoglobina participa también en el transporte de anhídrido carbónico. Aproximadamente 5% del total de CO2 movilizado en la sangre y liberado en los pulmones es transportado en forma de carbamino.
• Cuando la sangre llega a los pulmones, la formación de oxihemoglobina favorece la liberación del CO2 del carbamino.
• El resto es convertido en bicarbonato e iones de hidrógeno.

Hemoglobina y su participacion en hematopatias

La hemoglobina (Hb) es una heteroproteína de la sangre, de peso molecular 64.000 (64 kD), de color rojo característico, que transporta el oxígeno desde los órganos respiratorios hasta los tejidos, en mamíferos, ovíparos y otros animales.Como podemos observar la función de la hemoglobina es vital para mantener la vida, ya que sin el transporte de oxígeno a nuestros tejidos y células es imposible que éstas realicen una actividad normal, mucho menos que nosotros como organismos pluricelulares seamos capaces de desarrollar una actividad que requiere la acción conjunta de miles de millones de células.Es debido a esto que las enfermedades de la hemoglobina pueden ser mortales si no se las diagnostica ni se las trata a tiempo, pero aun a pesar de esto las personas que la padecen presentan una alta tasa de mortalidad en el caso de hemoglobinopatías congénitas.

Estructura de la hemoglobina
La hemoglobina es una proteína conjugada cuyo grupo prostético es el hemo o hemo, al cual se debe su color rojo intenso. Son cromoproteínas de gran importancia biológica que pertenecen a las hemoproteínas. La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los eritrocitos de la sangre, donde su principal función ya la conocemos que es la de transportar oxígeno desde los pulmones hasta los capilares sanguíneos. La hemoglobina está conformada por un grupo hemo que es el grupo prostético y una parte proteica que corresponde a la globina.HemoEs un derivado del núcleo porfina, gran anillo omacrociclo formado por cuatro grupos pirrol unidos entre sí mediante puentes metino (=C-). Los pirroles se numeran del I a IV y los puentes metino se designan con letras griegas, de alfa a sigma. Todos los átomos componentes del anillo porfina se encuentran ubicados en el mismo plano. Cuando los hidrógenos de las posiciones se sustituyen por restos carbonados, la porfina se convierte en porfirina. Una de las propiedades de las porfirinas es capacidad para formar complejos con metales.El hemo está formado por protoporfirina III con un átomo de hierro enganchado en el centro del anillo tetrapirrólico, el hierro del hemo es bivalente o ferroso. Este hierro forma seis enlaces coordinados, aceptando pares de electrones no compartidos de otros ligandos.Sólo cuando el hierro del hemo está en el estado ferroso la hemoglobina es capaz de cumplir su función de transportar oxígeno. Si el hierro se oxida a férrico, el hierro se convierte en hematina y la hemoglobina se transforma en metahemoglobina, que es incapaz de realizar esta función.

Globina
Está constituida por la asociación de dos cadenas polipéptidicas de 141 aminoácidos cada una (α o ζ) y otras dos cadenas de 146 aminoácidos (β, δ, γ, ε) según el tipo de hemoglobina. En el hombre adulto se encuentran dos tipos de hemoglobina: 1) Hemoglobina A1 formada por dos subunidades α y dos subunidades β, es la más abundante, representa el 95% de la hemoglobina total en los eritrocitos. 2) Hemoglobina A2 constituida por dos cadenas α y dos cadenas δ, y constituye la hemoglobina restante.

Estructura cuaternaria de la hemoglobina
La hemoglobina está constituida por cuatro cadenas polipeptídicas lo que la transforman en un tetrámero casi esférico de 5,5 nm de diámetro, con una cavidad a lo largo del eje central de la molécula. Este tetrámero puede ser considerado un dímero de dímeros (ab). Las dos cadenas de aminoácidos en cada uno de los dímeros, se mantienen unidos por medio de interacciones hidrofóbicas. Los residuos de aminoácidos se localizan en el interior de la molécula en una región de superficie de la molécula que hace contacto con la otra subunidad para formar el dímero (ab). Los enlaces iónicos y puentes de hidrógeno también ayudan a estabilizar esta subunidad (ab).
Por el contrario los dos dímeros están unidos débilmente, por medio de enlaces covalentes polares, de tal manera que pueden separarse uno del otro, estas interacciones dan origen al funcionamiento de la hemoglobina.

Forma T
La forma desoxi de la hemoglobina se denomina T o tensa. En esta forma los dos dímeros interactúan por medio de enlaces iónicos y puentes de hidrógeno, que impiden el movimiento de cadenas polipeptídicas. La forma T posee baja afinidad por el oxígeno.

Forma R
La unión del oxígeno a la hemoglobina causa la ruptura de enlaces iónicos y puentes de hidrógeno en el dímero, esto forma la estructura R o relajada, en la cual la cadena polipeptídica tiene mayor movimiento y afinidad por el oxígeno.

Estructuras secundaria y terciaria.
La hemoglobina no presente características comunes a las proteínas globulares ya que el 80% de su estructura tiene forma helicoidal. Cada subunidad está formada por segmentos de hélice alfa conectados por medio de segmentos de disposición al azar.
La cadena beta está formada por ocho hélices alfa designadas A a H a partir del extremo N-terminal. La cadena alfa está formada por siete trozos de hélice alfa.
En general, los residuos polares se encuentran hacia la superficie en contacto con el medio acuoso, mientras la mayoría de residuos hidrófobos se ubican en el interior y permiten estabilizar el ensamblaje de las cuatro unidades y a formar el nicho donde se situará el grupo hemo, esta cavidad está entre las hélices E y F de cada cadena. El grupo prostético está unido a la globina por medio de un enlace del átomo ferroso con un nitrógeno del núcleo imidazol de la histidina en las cadenas alfa y beta. El medio no polar alrededor del hemo es necesario para mantener al Fe en su estado ferroso y así sea capaz de transportar oxígeno.